Los microARNs como biomarcadores clínicos robustos para enfermedades hepáticas

El envejecimiento aumenta el riesgo de diversas hepatopatías, incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y las comorbilidades asociadas. Debido al aumento de la esperanza de vida, cabe esperar que la prevalencia de la EHGNA siga aumentando, también en sus en estadios más severos, lo que se conoce con el nombre de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Esta enfermedad conlleva importantes costes médicos y no médicos y un descenso en la calidad de vida de los pacientes. En la actualidad no hay ningún tipo de terapia farmacológica aprobada para la EHNA y, además, es una tarea difícil debido a que no presenta síntomas, a que su etiología y patogénesis son heterogéneas, y a que no se dispone de biomarcadores mínimamente invasivos que permitan determinar el estadio de la enfermedad. 

La biopsia hepática continúa siendo el método más fiable para el diagnóstico de la EHGNA pero, debido a su naturaleza invasiva, el procedimiento es especialmente preocupante en la población anciana. El disponer de herramientas que permitan diagnosticar a los pacientes con EHGNA en etapas tempranas es sumamente importante, teniendo en cuenta las elevadas probabilidades de su progresión a estadios más severos, incluyendo el carcinoma hepatocelular. 

Nuestro equipo de investigación cree que el análisis de microRNAs (miRNAs) circulantes en la sangre de pacientes podría remplazar a la biopsia hepática para diagnosticar la EHGNA. Los miRNAs son una clase de pequeñas moléculas de RNA sintetizadas en nuestras células y que, fundamentalmente, inhiben la expresión de proteínas. Estos miRNAs pueden ser liberados a la circulación y su cantidad y expresión cambia como consecuencia de distintas enfermedades, ya que son una imagen representativa de las células parentales en el momento de su liberación. Así, un análisis basado en miRNAs podría también permitir el diagnóstico temprano de los tumores hepáticos en pacientes mayores, al igual que identificar subgrupos de pacientes con diferente pronóstico y respuesta al tratamiento. En paralelo, es muy importante basarse en sólidos modelos preclínicos, que recapitulen los resultados obtenidos en pacientes, para realizar estudios apropiados e identificar posibles estrategias terapéuticas, y nuestro objetivo es responder también a este desafío. 

De forma global, el proyecto “microRNAs como biomarcadores diagnósticos de la evolución del daño hepático y papel en la enfermedad en pacientes ancianos”, parte integrante del Programa OLD-HEPAMARKER, pretende determinar la expresión de miRNAs circulantes en muestras de suero de pacientes con edad avanzada con EHGNA y correlacionarla con sus datos clínicos para identificar potenciales biomarcadores de la enfermedad. Seguidamente, para confirmar la especificidad de los biomarcadores para la EHGNA se realizará el análisis de miRNAs en sueros de pacientes mayores con otras patologías del hígado y en sujetos sanos. Los miRNAs serán posteriormente trasladados a modelos animales de EHGNA, lo que permitirá seleccionar el modelo que más se asemeja al microRNAoma humano de EHGNA, y validar así su utilización en ensayos preclínicos para el desarrollo de nuevos fármacos. En las muestras de este modelo también se investigará el posible papel funcional de los miRNAs identificados para determinar si podrían ser posibles dianas terapéuticas.

Al final, esperamos profundizar en la comprensión de los principios biológicos subyacentes en enfermedades del hígado asociadas al envejecimiento y, con ello, acelerar el desarrollo de biomarcadores y terapias dirigidas y eficaces, asistiendo a nuestro Programa OLD-HEPAMARKER en su demanda de contribuir a un envejecimiento saludable y mayor satisfacción y adecuación a la vida activa de la población joven y de edad media, y mayor calidad de vida de la población de edad.

El proyecto se realizará mayoritariamente en el Research Institute For Medicines (iMed.ULisboa) - http://imed.ulisboa.pt – localizado en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Lisboa  - http://www.ff.ul.pt – bajo la dirección del Dr. Rui Eduardo Castro (http://imed.ulisboa.pt/cv/rui-eduardo-mota-castro/). La supervisión científica se compartirá estrechamente con la Dra. Rocío Rodríguez Macías, del Grupo de Hepatología Experimental y Vectorización de fármacos (HEVEFARM) en el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (https://ibsal.es/es/iimd-08-hepatologia-experimental-y-vectorizacion-de-...), coordinadora del programa global OLD-HEPAMARKER. El Dr. Jesús M. Bañales, Director del Grupo de Investigación de Patologías Hepáticas de Instituto de Investigación Biosanitaria Biodonostia, asociado al Hospital Universitario Donostia (http://www.biodonostia.org/areas_investigacion/enfermedades-hepaticas-y-...), actuará como consultor científico y, junto con la Dra. Helena Cortez-Pinto, del Hospital de Santa Maria en Lisboa (http://www.chln.min-saude.pt/index.php), proporcionará las muestras de pacientes con EHGNA. Participan también en este proyecto los investigadores Cecília Rodrigues, Marta Afonso y André Simão (iMed.ULisboa/FFULisboa); y los investigadores Luis Muñoz-Bellvís y Elisa Herráez Aguilar, de la Universidad de Salamanca.