Seguimento do Programa de Investigação OLD-HEPAMARKER

Há alguns anos, os doentes mais velhos com tumores hepáticos eram tratados de forma mais conservadora do que os mais jovens, uma vez que se considerava que havia maior risco de complicações devido à sua fragilidade e à frequente coexistência de outras doenças e medicamentos para eles. Como recebíam tratamentos antitumorais mais suaves, os pacientes mais velhos tinham uma resposta mais fraca à quimioterapia e a sua sobrevivência era mais curta. 

É agora aceite que a estratégia global para o tratamento dos doentes mais velhos com cancro do fígado não deve ser diferente da dos mais jovens, uma vez que numerosos estudos confirmaram a segurança e a eficácia de diferentes abordagens terapêuticas (cirurgia, transplante hepático, ablação por radiofrequência ou por microondas e terapias medicamentosas), desde que os doentes com um bom estado geral sejam selecionados e seguidos adequadamente.

O número de doentes com mais de 70-75 anos diagnosticados com hepatocarcinoma ou colangiocarcinoma está a aumentar e, com o envelhecimento da população, prevê-se que o número de doentes idosos com cancro do fígado continue a aumentar nos próximos anos. Uma percentagem significativa dos mesmos será diagnosticada quando os tumores se encontrem em fases avançadas de desenvolvimento, pelo que terão de receber tratamentos farmacológicos (figura 1), que neste momento são todos paliativos, uma vez que não existe cura.

As orientações clínicas internacionais definem quais os tratamentos que devem ser administrados na primeira e segunda linhas aos doentes com cada tipo de cancro do fígado. Infelizmente, numa elevada percentagem destes doentes, o tratamento não vai ser eficaz e sabemos a priori que mesmo naqueles que inicialmente conseguem parar a progressão do cancro, depois de algum tempo deixarão de responder à quimioterapia e o crescimento do tumor vai reaparecer, por vezes com maior agressividade e quimiorresistência.

Figura 1: Hoje em dia, a escolha do tratamento farmacológico adequado requer um bom grau de sorte.

As células que formam tumores têm características particulares que podem afetar a resposta a diferentes tratamentos. A análise do perfil molecular pode permitir a identificação de marcadores ou mutações que ajudem a selecionar o tratamento mais adequado. O futuro do tratamento do cancro centra-se cada vez mais na procura de uma medicina personalizada baseada, por exemplo, em novas terapias vectorizadas ou imunoterapia, que tenha em conta as características específicas de cada tumor e que se adapte às particularidades dos pacientes, incluindo as alterações relacionadas com a idade.

O projeto "OLD-HEPAMARKER" procura também identificar marcadores que permitam escolher o tratamento antitumoral mais adequado para cada paciente. Para tal, por um lado, é necessário conhecer as alterações que ocorrem no organismo nas pessoas idosas que podem afetar a eficácia dos medicamentos antitumorais e/ou produzir efeitos adversos e, por outro, é necessário identificar os mecanismos que as células tumorais desenvolvem para se defenderem da quimioterapia.

A quimiorresistência é quando as células cancerosas não respondem ao tratamento com medicamentos antitumorais (figura 2). No caso dos tumores hepáticos é considerado um problema grave, uma vez que alguns medicamentos eficazes no tratamento de outros tipos de tumor têm pouco efeito no hepatocarcinoma e no colangiocarcinoma, uma vez que ambos se caracterizam pela sua elevada quimiorresistência.

Figura 2: As células cancerosas do fígado são altamente resistentes ao tratamento com medicamentos antitumorais.

A quimioterapia pode ser primária ou intrínseca, quando já está presente no tumor antes da administração do tratamento, ou pode desenvolver-se durante a administração da quimioterapia, e depois falamos de resistência secundária ou adquirida. Além disso, é comum que os mecanismos que as células tumorais desenvolvem para se defenderem de um determinado medicamento possam ser eficazes contra outros tipos de medicamentos, o que é conhecido como resistência cruzada.

Entre os mecanismos de quimiorresistência, a que chamamos MOC (do inglés "mechanisms of chemoresistance"), desde do grupo HEVEFARM estamos especialmente interessados em investigar aqueles que reduzem a quantidade de fármaco ativo dentro das células tumorais.

A maioria dos medicamentos administrados para tratar o cancro não consegue passar livremente pela membrana celular tumoral, mas necessita de proteínas que sirvam de portal para chegar ao interior da célula, onde se encontram os alvos e aos quais se devem ligar para induzir a morte celular.

Um dos mecanismos que as células tumorais utilizam para se defenderem da quimioterapia consiste em reduzir o número de portas de entrada disponíveis ou torná-las inutilizáveis (figura 3). Esta situação é complementada pela existência de sistemas de expulsão de substâncias nocivas para as células e que nos tumores podem funcionar com a capacidade máxima para aumentar a expulsão de medicamentos antitumorais. Ambos os mecanismos reduzem a quantidade de medicamentos dentro das células cancerosas e, por conseguinte, limitam o seu efeito antitumoral.

Figura 3: Representação de dois mecanismos que uma célula tumoral pode utilizar para evitar o efeito antitumoral: reduzir a entrada de medicamentos e/ou aumentar a sua saída.

Um dos objetivos da nossa investigação é descobrir as proteínas de transporte capazes de permitir a entrada de cada medicamento nas células e os responsáveis pela sua expulsão, o que permitiria desenvolver estratégias para medir a capacidade destes mecanismos de quimiorresistência para funcionar em tumores a partir de amostras de biopsia obtidas durante o diagnóstico ou durante a cirurgia. Esta informação pode ser fundamental para avaliar se um medicamento tem poucas hipóteses de ser eficaz num tumor. 

Globalmente, existem mais de 100 genes directamente relacionados com sete grupos diferentes de mecanismos de quimiorresistência. Assim, para definir a impressão digital genética da quimiorresistência, concebemos cartões chamados TLDAs (Taqman Low Density Arrays) que nos permitem analisar rapidamente a expressão de todos estes genes em cada tumor e prever a falta de resposta de certos medicamentos (Figura 4). Ao analisar um grande número de amostras de doentes mais velhos e mais jovens, esperamos validar a utilização desta ferramenta e comparar os resultados em populações de doentes mais jovens e mais velhos com cancro do fígado. 

Figura 4. Utilização de TLDAs na análise das impressões digitais genéticas para a quimiorresistência a tumores hepáticos.

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