MicroRNAs como biomarcadores clínicos robustos para doenças hepáticas

O envelhecimento aumenta o risco de várias doenças hepáticas, incluindo a doença hepática gordurosa não alcoólica (EHGNA) e comorbidades associadas. Devido ao aumento da esperança de vida, espera-se que a prevalência da EHGNA continue a aumentar, também nos seus estágios mais graves, conhecidos como esteatohepatite não alcoólica (EHGNA). Esta doença acarreta custos médicos e não médicos significativos e uma diminuição da qualidade de vida dos doentes. Não existe atualmente nenhuma terapia farmacológica aprovada para EHGNA e, além disso, é uma tarefa difícil devido à ausência de sintomas, etiologia e patogênese heterogêneas e à indisponibilidade de biomarcadores minimamente invasivos para determinar a etapa da doença. 

A biópsia hepática continua a ser o método mais confiável para o diagnóstico da EHGNA, mas, devido à sua natureza invasiva, o procedimento é de particular preocupação na população idosa. A disponibilidade de ferramentas para diagnosticar pacientes com EHGNA em estágio inicial é extremamente importante, dada a alta probabilidade de progressão para estágios mais graves, incluindo o carcinoma hepatocelular. 

A nossa equipa de pesquisa acredita que a análise de microRNAs circulantes (miRNAs) no sangue de pacientes poderia substituir a biópsia hepática para diagnosticar EHGNA. MiRNAs são uma classe de pequenas moléculas de RNA sintetizadas nas nossas células que inibem fundamentalmente a expressão de proteínas. Estes miRNAs podem ser colocados em circulação e a sua quantidade e expressão mudam como consequência de diferentes doenças, uma vez que são uma imagem representativa das células parentais no momento da sua libertação. Assim, uma análise baseada em miRNAs poderia também permitir o diagnóstico precoce de tumores hepáticos em pacientes idosos, bem como identificar subgrupos de pacientes com diferentes prognósticos e respostas ao tratamento. Ao mesmo tempo, é muito importante recorrer a modelos pré-clínicos sólidos, recapitulando os resultados obtidos nos doentes, para realizar estudos adequados e identificar possíveis estratégias terapêuticas, e o nosso objetivo é também responder a este desafio. 

No geral, o projeto "microRNAs como biomarcadores diagnósticos da evolução do dano hepático e do papel na doença em pacientes idosos", parte do Programa OLD-HEPAMARKER, visa determinar a expressão de miRNAs circulantes em amostras de soro de pacientes idosos com EHGNA e correlacioná-la com os seus dados clínicos para identificar potenciais biomarcadores da doença. Em seguida, para confirmar a especificidade dos biomarcadores para a EHGNA, os miRNAs serão analisados em soros de pacientes idosos com outras patologias hepáticas e em indivíduos saudáveis. Os miRNAs serão então transferidos para modelos animais de EHGNA, o que permitirá a seleção do modelo que mais se assemelha ao microRNA humano da EHGNA, e assim validar o seu uso em ensaios pré-clínicos para o desenvolvimento de novos medicamentos. O possível papel funcional dos miRNAs identificados também será investigado nas amostras deste modelo para determinar se estes poderiam ser possíveis alvos terapêuticos.

No final, esperamos aprofundar a compreensão dos princípios biológicos subjacentes nas doenças hepáticas associadas ao envelhecimento e, assim, acelerar o desenvolvimento de biomarcadores e terapias direcionadas e eficazes, auxiliando nosso Programa OLD-HEPAMARKER na sua demanda para contribuir para o envelhecimento saudável e maior satisfação e adequação à vida ativa da população jovem e de meia-idade, e maior qualidade de vida da população idosa.

O projecto será desenvolvido principalmente no Instituto de Investigação de Medicamentos (iMed.ULisboa) - http://imed.ulisboa.pt - localizado na Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa - http://www.ff.ul.pt - sob a direcção do Dr. Rui Eduardo Castro (http://imed.ulisboa.pt/cv/rui-eduardo-mota-castro/). A supervisão científica será compartilhada com a Dr. Rocío Rodríguez Macías, do Grupo Experimental de Hepatologia e Vetorização de Fármacos (HEVEFARM) do Instituto de Pesquisa Biomédica de Salamanca (https://ibsal.es/es/iimd-08-hepatologia-experimental-y-vectorizacion-de…), coordenador do programa global OLD-HEPAMARKER. O Dr. Jesús M. Bañales, Director do Grupo de Investigação em Patologia Hepática do Instituto de Investigação em Biosanidade da Biodonostia, associado ao Hospital Universitário de Donostia (http://www.chln.min-saude.pt/index.php_investigacion/enfermedades-hepat…), irá actuar como consultor científico e, juntamente com a Dra. Helena Cortez-Pinto, do Hospital de Santa Maria, do Hospital de Santa Maria. Também participam neste projecto as investigadores Cecília Rodrigues, Marta Afonso e André Simão (iMed.ULisboa/FFULisboa); e os investigadores Luis Muñoz-Bellvís e Elisa Herráez Aguilar, da Universidade de Salamanca.