Avanços no Programa de Investigação OLD-HEPAMARKER 

Atualmente, e apesar dos esforços desenvolvidos por numerosos grupos de investigação, não existem biomarcadores não invasivos que permitam um diagnóstico precoce e fiável do desenvolvimento de tumores hepáticos em doentes em risco, embora vários marcadores tenham demonstrado resultados promissores. Também não são conhecidos em detalhe os mecanismos que as células tumorais desenvolvem para se defenderem da quimioterapia, embora nos últimos anos tenham sido feitos alguns avanços que podem permitir que uma medicina personalizada ofereça melhores resultados no futuro.

Um dos objetivos do projecto individual "Análise metabólica do soro para a detecção de lesões hepáticas pré-neoplásicas em pessoas com fragilidade aumentada pela idade" é validar a capacidade de diagnóstico de um grupo de metabolitos seleccionados num estudo recente realizado num pequeno número de doentes com tumores hepáticos. 

No estudo anterior, realizado em pacientes com hepatocarcinoma (CHC, idade média de 60 anos), CCA intra-hepática (ACIA, idade média de 71 anos) e idosos saudáveis (Controle), foram identificados vários metabólitos no soro com melhores valores diagnósticos para ACIA e para CHC do que aqueles apresentados pelos marcadores tumorais inespecíficos CA 19-9 e AFP, que são geralmente medidos no sangue para auxiliar no diagnóstico de CCA e CHC, respectivamente. Além disso, descobriu-se que a análise conjunta de quatro metabólitos; dois aminoácidos: glicina e ácido aspártico, e duas esfingomielinas: SM(42:3) e SM(43:2), permitia discriminar com precisão entre os dois tipos de tumores.

Para realizar um estudo de validação, é necessário obter um grande número de amostras de pacientes, razão pela qual contactámos investigadores de diferentes hospitais espanhóis e europeus.

No caso do iCCA é mais complicado, pois é um tumor raro, mas graças ao recente lançamento de uma Rede Europeia para o Estudo do Colangiocarcinoma (ENS-CCA, http://www.enscca.org, @CcaEns) e um dos seus projetos, a criação de uma base de dados anónima de casos de ACH com informação sobre amostras biológicas disponíveis juntamente com as características clínicas e epidemiológicas de cada caso, temos acesso a um número significativo de amostras de doentes.

Definiram-se os critérios de inclusão a serem preenchidos pelos pacientes que podem ser selecionados para o estudo e os critérios de exclusão (Figura 1).

Figura 1. Critérios de inclusão e exclusão para pacientes selecionados para análise metabólica de validação.

Dentro das informações coletadas dos pacientes para comparar os resultados estão incluídos: idade, sexo, doenças subjacentes (cirrose, hepatite viral, fígado gorduroso não alcoólico, alcoolismo, diabetes), características do tumor (localização, tamanho, número, existência ou não de metástases), valores de teste de sangue, com especial atenção para os parâmetros que são utilizados para verificar a saúde do fígado e que podem ajudar a detectar algumas doenças do fígado. Estes parâmetros incluem: bilirrubina, transaminases (ALT, AST), fosfatase alcalina, gama-glutamiltransferase, proteínas totais ou albumina. 

Figura 2: Parâmetros que são analisados no sangue que nos dão informações sobre a saúde do fígado.

Uma característica observada no estudo inicial é que a maioria dos pacientes com CHC teve cirrose subjacente, enquanto que isso ocorreu apenas em 20% dos pacientes com PCRIAC. 

Para que um marcador tenha valor diagnóstico, deve servir para distinguir a presença de um tumor de outras patologias do fígado e, no nosso caso, deve também permitir discriminar entre os dois tipos de tumor hepático. Além disso, não deve ser afectada pela presença de outras patologias, nem pela tomada de medicamentos, frequentes em idosos, alguns dos quais podem afectar o metabolismo, como é o caso das estatinas para baixar os níveis de colesterol.

Assim, no estudo de validação propomos a inclusão de doentes com PICC com diferentes doenças de base, principalmente cirrose e fígado gordo, e entre os doentes com CHC será selecionado um grupo que não apresente cirrose e outro com sobrepeso/obesidade. 

Atualmente, o número de pacientes de cada tipo (n=40) está prestes a ser atingido, a fim de iniciar o processamento das amostras e a determinação dos metabólitos e, posteriormente, analisar os resultados.

Outro objetivo do estudo é identificar marcadores para discriminar o AAC distal (dCCA) localizado na cabeça do pâncreas do adenocarcinoma ductal do pâncreas (PDAC). Isto é importante, pois cada tipo de tumor requer um tratamento farmacológico diferente e, em alguns pacientes, especialmente em idosos, não é possível realizar uma biópsia para confirmação da anatomia patológica do tumor. Além disso, é importante distingui-lo de outras patologias benignas, como cistos ou pancreatite.

Atualmente, já se realizou o estudo metabólico em sujeitos com dCCA, PDAC, patologias benignas do pâncreas e sujeitos saudáveis (n=40 casos/grupo) divididos em duas coortes de pacientes independentes (pesquisa e confirmação), os dados já começaram a ser analisados e nas próximas semanas teremos resultados preliminares. 

Esperamos que possam ser identificados vários metabólitos que, talvez analisados em conjunto, e com outros dados disponíveis da história clínica e outros exames realizados nesses pacientes idosos, possam auxiliar no diagnóstico desses tumores.

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