Análisis metabolómico sérico para la detección del daño hepático preneoplásico en personas con fragilidad aumentada por la edad
INFORME 1: “Estado del Conocimiento en la temática”
Introducción
El estilo de vida moderno, con un consumo frecuente de dietas altas en calorías y poca actividad física, es responsable de la aparición de una enfermedad silenciosa cuya principal característica es la acumulación excesiva de grasa en el hígado (Figura 1). Cuando no se acompaña de un consumo elevado de alcohol se conoce con el nombre de enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA).
Figura 1. Representación de la acumulación de grasa en los hepatocitos en pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA). Estimación de la prevalencia en la población global, en individuos con diabetes y en obesos. Evolución de la prevalencia de EGHNA en los últimos 20 años en obesos y en pacientes con diabetes tipo 2. Riesgo de EHGNA en la población en función del peso corporal.
Se estima que esta enfermedad afecta a un tercio de la población a nivel mundial, tanto jóvenes como mayores, un poco más a hombres que a mujeres y es más frecuente en personas ancianas, en las que suelen aparecer más complicaciones. Cuando el hígado graso no alcohólico se mantiene de forma crónica puede evolucionar a un estado más grave, con inflamación y muerte celular, denominado esteatohepatitis no alcohólica. Esta forma más grave de la enfermedad se considera uno de los principales retos para el sistema de salud del siglo XXI, ya que se está produciendo un aumento creciente de personas con sobrepeso/obesidad o diabetes tipo 2, que son las que tienen más riesgo de que la enfermedad evolucione a una fase más grave de daño más grave con cirrosis (Figura 2) y también tienen más riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares.
Figura 2. Cuando la acumulación de grasa en las células del hígado supera el 5% se habla de enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA). Si la situación se mantiene, hay inflamación y daño celular (esteatohepatitis no alcohólica) y empiezan a formarse cicatrices. La presencia de estas cicatrices (cirrosis) es responsable de que el hígado no realice correctamente sus funciones y es un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer hepático.
Como es una enfermedad silenciosa, muchos pacientes desconocen que tienen este daño hepático y el diagnóstico se produce cuando está en etapas avanzadas, cuando el daño es irreversible y hay cirrosis o incluso un cáncer hepático. El único tratamiento curativo es un trasplante, que no siempre es posible y tiene un coste elevado, por lo que en los próximos años se espera que esta enfermedad suponga una carga económica para los sistemas nacionales de salud.
Actualmente, hay varios ensayos clínicos en marcha para estudiar la eficacia y seguridad de nuevos fármacos que frenen el avance de la enfermedad hacia el daño irreversible y también se está investigando en la detección precoz del daño hepático. El cáncer hepático más frecuente es el carcinoma hepatocelular (HCC), seguido del colangiocarcinoma (CCA). Ambos tipos de tumores suelen diagnosticarse en personas mayores de 60 años y suelen detectarse en estadios avanzados, cuando la extirpación quirúgica ya no es posible, y se caracterizan por una alta refractariedad a la quimioterapia, y mal pronóstico. De forma global, la supervivencia a 5 años oscila entre 10-40%. En relación con el CCA, es un tipo de tumor muy agresivo y con mal pronóstico; cuando los pacientes presentan síntomas suele encontrarse en un estado muy avanzado, con pocas posibilidades de curación. El hecho de que sea poco frecuente justifica que los resultados hayan sido más lentos que en otros tipos de cáncer pero, gracias a colaboraciones internacionales, se están consiguiendo algunos avances.
En la actualidad no existen biomarcadores no invasivos, específicos y sensibles que permitan un diagnóstico precoz en pacientes con riesgo de desarrollo de estos tumores, como personas con cirrosis, y otras enfermedades hepáticas crónicas. Diversos estudios están buscando marcadores analizando en fluidos biológicos: DNA circulante tumoral, vesículas extracelulares, que son vesículas que se liberan de las células y que pueden contener características específicas de las células tumorales, proteínas que pueden aparecer alteradas en tumores y también se está intentando detectar las propias células tumorales en sangre.
En un estudio reciente realizado en un número reducido de pacientes con HCC, iCCA, y en sujetos control, que acaba de ser aceptado en la revista Hepatology (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30325540), se han identificado varios metabolitos con bajo peso molecular que presentan mejor capacidad diagnóstica que los marcadores séricos que se utilizan actualmente en clínica para ayudar a diagnosticar estos tumores, la alfa-fetoproteína (AFP) y el antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9), para el HCC y el CCA, respectivamente.
Objetivo
El presente proyecto pretende realizar un estudio de validación centrado en personas de edad avanzada para analizar la utilidad de estos biomarcadores en la detección de lesiones neoplásicas en una población especialmente frágil, en la que la detección precoz es vital.
Metodología
Para llevar a cabo este estudio se utilizarán muestras de suero de pacientes con HCC, CCA e hígado grado en distintas etapas de la enfermedad, con distintos rangos de edad (mayores de 65 años) y de sujetos sanos (control). A partir del suero se analizarán los metabolitos mediante un aparato (HPLC-MS/MS) que permite detectar y cuantificar cada uno de ellos y determinar cuáles están alterados y podrían servir para detectar cada tipo de enfermedad y para discriminar entre ellas.
Referencias
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- Castera L, Friedrich-Rust M, Loomba R. Non-Invasive assessment of liver disease in Patients with NAFLD. Gastroenterology 2019 doi: 10.1053/j.gastro.2018.12.036.
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Bujanda L, Marin JJG. The search for novel diagnostic and prognostic biomarkers in cholangiocarcinoma. Biochim Biophys Acta 2018; 1864: 1468-1477.
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